ب- زمينه فني اختراع مربوط (BACKGROUND OF ART): دارويي و درماني ج- مشكل فني و بيان اهداف اختراع: كلوييد و هايپرتروفيك اسكار 2 عارضه درماني هستند كه درمان مشخص و صد درصد موثري ندارند و به همين علت از روشهايي مثل تزريق و استعمال موضعي كورتيكواستروييدها، سيليكون، جراحي پلاستيك، ليزردرماني، كرايوتراپي و .... استفاده مي شود. كه هركدام مزايا و معايب خود را دارندو همه افراد به يك روش پاسخ نمي دهند و كاملا هم معالجه نمي شوند كه زمينه را براي مطالعه و كاربرد داروها و روشهاي ديگر باز گذاشته است. مهاركنندگان گيرنده هاي آنژيوتانسين (ARBs) مي توانند با مهار گيرنده AT1 باعث كاهش توليد TGFβ و فيبروبلاستها شوندو توليد كلاژن را متوقف كنند و از اين طريق مانع از تشكيل كلوييد و اسكار هايپرتروفيك شوند. د- شرح وضعيت دانش فني پيشين: اسكار بافت كلاژني بوده كه ناشي از افزايش عملكرد فيبروبلاستهاست و براي ترميم بافت ضروري است. در صورت افزايش فعاليت فيبروبلاستها و توليد كلاژن بافت اسكار مي تواند از حالت تعادل خارج شده و باعث بروز ضايعه ناخوشايند در محل زخم شود. اسكار چند شكل مختلف دارد: هايپرتروفيك اسكار و كلوييد دو حالت ازدياد توليد كلاژن اند كه نوع هايپرتروفيك اسكار معمولا بعد از گذشت 6 ماه تا يك سال دچار آتروفي و كوچكي مي شود. ولي نوع كلوييد توليد بي رويه و كنترل نشده كلاژن است و به بافت هاي اطراف دست اندازي داشته و معمولا به درمان مقاوم است. همچنين قطر فيبرهاي كلاژن در باف كلوييد نسبت به هايپرتروفيك اسكار و حالت طبيعي داراي ضخامت بيشتري هست. نوع كلوييد از لحاظ اندازه، ارتفاع و ضخامت نسبت به بقيه انواع اسكار داراي ابعاد بزرگتري است. تاكنون درمان مناسب و قطعي براي برطرف نمودن ضايعات كلوييدي به وجود نيامده است. مكانيسم تشكيل كلوئيد و اسكار بر روي پوست به درستي مشخص نيست و مجموعه پيچيده اي از عوامل در ايجاد آن دخالت دارند. درمان هاي رايج براي از بين بردن و برداشتن كلوييد از قبيل: تزريق كورتون در محل ضايعه، ليزرتراپي، كرايوتراپي، ورقه هاي سليكون اغلب بسيار گران قيمت و داراي عوارض بوده و در بسياري از موارد درمان به شيوه برداشت ضايعه با جراحي پلاستيك نيز با عود مجدد همراه است. نقش مهم فيبروبلاستها در توليد كلاژن و تشكيل فيبروز به درستي روشن شده است. يكي از مهمترين عوامل محرك تكثير و تمايز فيبروبلاستها آنژيوتانسين ǁ است. داروي لوسارتان با مهار گيرنده 1 آنژيوتانسين ǁ احتمالا مي تواند در روند تشكيل اسكار ممانعت ايجاد كند. ترميم پوست تحت تاثير عوامل مهم خارجي و داخلي بدن انسان است. درون محل زخم بر اثر برهمكنش تعداد بسيار زيادي از سلولها و سيتوكينهاي وارد شده به محل ضايعه ترميم صورت مي گيرد. در صورت برهم خوردن اين تعادل سلولي ترميم مي تواند به كندي يا به مقدار زيادي شبيه اسكار صورت گيرد. يكي از مهمترين سلولهاي دخيل در توليد كلاژن و اسكار فيبروبلاستهاي بافت پيوندي هستند. اين سلولها به منظور ترميم بافت و افزايش خواص مكانيكي بافت يا پوست كلاژن ترشح مي كنند. توليد بي رويه كلاژن توسط آنها مي تواند منجر به كلوييد و اسكار شود كه هنوز مكانيسم دقيق آن بدرستي مشخص نشده است. پژوهشهاي اخير نشان داده اند كه لوسارتان (مهاركننده گيرنده AT1 آنژيوتانسين) و عوامل مهار كننده هاي آنزيم مبدل آنژيوتانسين (ACEIs) نقش بسزايي در باز آرايي بافتهاي فيبروزه قلب و عروق داشته و بر روند توليد كلاژن اثر بازدارنده نشان داده و از طرفي آنزيمهاي متالوپروتئيناز را كاهش مي دهند. هم اكنون داروي لوسارتان يكي از درمانهاي مهم براي جلوگيري از تشكيل فيبروز قلبي در بيماران با عارضه CHF بوده كه اثرات مفيدي را نشان داده است. تاكنون پژوهشهاي زيادي براي شناسايي و بيان مقدار آنژيوتانسين ǁ و گيرنده هاي آن در پوست در حال ترميم و زخم اسكار انجام گرفته است. ديده شده كه بيان مقدار آنژيوتانسين ǁ و گيرنده مهم آن AT1 در اين گونه موارد افزايش يافته است. مطالعات زيادي ثابت كرده اند كه آنژيوتانسين ǁ از طريق گيرنده AT1 سبب تكثير و مهاجرت كراتينوسيتها، فيبروبلاستها و در نهايت توليد كلاژن و تشكيل فيبروز مي شود. در مطالعات حيواني انجام گرفته نتايج نشان داده كه استفاده از داروهاي مهاركننده گيرنده AT1 از قبيل (لوسارتان و كاندسارتان) سبب مهار تكثير و مهاجرت فيبروبلاستها و متعاقب آن جلوگيري از تشكيل كلاژن و فيبروز شده است. اردكاني و همكاران در سال 2009 در يك گزارش موردي با استفاده از كرم 5% كاپتوپريل (مهاركننده ساخت آنژيوتانسين دو (در مدت 6 هفته تا حدود بسيار زيادي موفق به كاهش علايم اسكار كلوييدي ناشي از سوختگي در پوست دست يك دختر 18 ساله شدند. Lannello و همكاران در يك گزارش موردي در سال 2006 نشان دادند كه درمان فشار خون با مصرف داروي خوراكي انالاپريل (مهاركننده ساخت آنژيوتانسين دو) سبب بهبود علايم اسكار كلوييدي ناشي از عمل جراحي بر روي پوست شكم دو زن شده است. اردكاني و همكاران در سال 2008 با كرم موضعي كاپتوپريل 5% توانستند سبب كاهش كلاژن پوست و همينطور علايم اسكار ناشي از مدل ايجادي در پوست ناحيه گوش خرگوش آزمايشگاهي شوند. Takeda و همكاران در سال 2004 نشان دادند كه گيرنده آنژيوتانسين دو (AT1) باعث افزايش رشد، تمايز و تكثير سلولهاي فيبروبلاستي مي شود و همينطور پيشنهاد دادند كه ترميم زخم در حالت طبيعي با تعادل بين هر دو گيرنده AT1 و AT2 صورت مي گيرد. Tang و همكاران در سال 2009 گزارش كردندكه آنژيوتانسين دو با فعال كردن AT1 سبب بيان ژن كلاژن در فيبروبلاستهاي پوستي انساني از مسير AP-1/TGF-β1 مي شود. 1- Ardekani, G. S., Ebrahimi, S., Amini, M., Aslani, F. S., Handjani, F., Omrani, G. R., ... & Kasraee, B. (2008). Topical captopril as a novel agent against hypertrophic scar formation in New Zealand white rabbit skin. WOUNDS-A COMPENDIUM OF CLINICAL RESEARCH AND PRACTICE, 20(4), 101-106. 2- Khaikin, M., Bashankaev, B., Sands, D., Weiss, E. G., Zbar, A., & Wexner, S. D. (2014). The effect of topical anal captopril on resting anal pressure in healthy volunteers: the first human pilot study. Techniques in coloproctology, 18(1), 39-43. 3- Iannello, S., Milazzo, P., Bordonaro, F., & Belfiore, F. (2006). Low-dose enalapril in the treatment of surgical cutaneous hypertrophic scar and keloid-two case reports and literature review. Medscape General Medicine, 8(4), 60. 4- Takeda, H., Katagata, Y., Hozumi, Y., & Kondo, S. (2004). Effects of angiotensin II receptor signaling during skin wound healing. The American journal of pathology, 165(5), 1653-1662 5- Gyurko, R., Kimura, B., Kurian, P., Crews, F. T., & Phillips, M. I. (1992). Angiotensin II receptor subtypes play opposite roles in regulating phosphatidylinositol hydrolysis in rat skin slices. Biochemical and biophysical research communications, 186(1), 285-292. 6- Fujiyama, S., Matsubara, H., Nozawa, Y., Maruyama, K., Mori, Y., Tsutsumi, Y., ... & Iwasaka, T. (2001). Angiotensin AT1 and AT2 Receptors Differentially Regulate Angiopoietin-2 and Vascular Endothelial Growth Factor Expression and Angiogenesis by Modulating Heparin Binding–Epidermal Growth Factor (EGF)–Mediated EGF Receptor Transactivation. Circulation research, 88(1), 22-29. 7- Wang, M., Zhang, J., Spinetti, G., Jiang, L. Q., Monticone, R., Zhao, D., ... & Lakatta, E. G. (2005). Angiotensin II activates matrix metalloproteinase type II and mimics age-associated carotid arterial remodeling in young rats. The American journal of pathology, 167(5), 1429-1442. 8- Tang H-T, Cheng D-S, Jia Y-T, Ben D-F, Ma B, Lv K-Y, Wei D, Sheng Z-Y and Xia Z-F. Angiotensin II induces type I collagen gene expression in human dermal fibroblasts through an AP-1/TGF-β1-dependent pathway. Biochemical and biophysical research communications. (2009) 385: 418-23. 9- Johnson, T. S., Haylor, J. L., Thomas, G. L., Fisher, M., & El Nahas, A. M. (2002). Matrix metalloproteinases and their inhibitions in experimental renal scarring. Nephron Experimental Nephrology, 10(3), 182-195. 10- Ulrich, D., Noah, E. M., von Heimburg, D., & Pallua, N. (2003). TIMP-1, MMP-2, MMP-9, and PIIINP as serum markers for skin fibrosis in patients following severe burn trauma. Plastic and reconstructive surgery, 111(4), 1423-1431. 11- Zhang, P., Yang, Y. J., Chen, X., Ruan, Y. M., Zhou, Y. W., Tian, Y., & Chen, Z. J. (2005). [Comparison of doxycycline, losartan, and their combination on the expression of matrix metalloproteinase, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase, and collagen remodeling in the noninfarcted myocardium after acute myocardial infarction in rats]. Zhongguo yi xue ke xue yuan xue bao. Acta Academiae Medicinae Sinicae, 27(1), 53-61. ه- ارائه راه حل براي مشكل فني موجود همراه با شرح دقيق و كافي و يكپارچه اختراع: زخمهاي ترميم يافته پوستي معمولا در برخي افراد با باقي ماندن اثر نامطلوبي بر روي سطح پوست باعث ايجاد ظاهري نامطلوب و همينطور حالات ناخوشايند رواني براي فرد دچار ضايعه مي شوند. تاكنون درمان مناسب و قطعي براي برطرف كردن اينگونه ضايعات به وجود نيامده است. مكانيسم تشكيل كلوئيد و اسكار بر روي پوست به درستي مشخص نيست و مجموعه پيچيده اي از عوامل در ايجاد آن دخالت دارند، نقش مهم فيبروبلاستها در توليد كلاژن و تشكيل فيبروز به درستي روشن شده است. يكي از مهمترين عوامل محرك تكثير و تمايز فيبروبلاستها آنژيوتانسين ǁ است. داروي لوسارتان با مهار گيرنده 1 آنژيوتانسين ǁ مي تواند در روند تشكيل اسكار ممانعت ايجاد كند. قبل از استفاده از دارو ارزيابي ضايعه هر بيمار بر اساس معيار 14 امتيازي اسكار ونكوور (VSS) صورت گرفت و در هر نوبت ويزيت نيز اين شاخص بر اساس سير بهبودي بيمار با دارو در طول مطالعه توسط تنها يكي از پژوهشگران دخيل در مطالعه انجام مي گرفت. پمادها (لوسارتان 5% و دارونما) دو بار در روز و به مدت 3 ماه توصيه به استفاده شدند. همچنين در هر نوبت اقدام به عكس برداري از ضايعات مي شد. در پايان سه ماه مصرف امتيازها بررسي شد. بيماران مراجعه با ضايعه كلوييد و هايپرتروفيك اسكار با تشخيص متخصص پوست و فوق تخصص جراح پلاستيك بودند. در طي بررسي پايلوت 29 بيمار با داشتن زخمهاي اسكار و كلوييدي بر روي پوست در سنين بالاي 18 سال بدون داشتن سابقه افت فشار خون يا مصرف داروهاي ضد فشار خون از خانواده مهار كنندگان آنزيم مبدل آنژيوتانسين و مهار كنندگان گيرنده آنژيوتانسين و همچنين عدم سابقه پسوريازيس و اخذ رضايت نامه كتبي معاينه و انتخاب شدند. در طول مطالعه كليه ويزيتها، پماد دارو و انجام معاينات بصورت رايگان بود. بيماران به مدت 3 ماه روزي دو بار پمادهاي لوسارتان 5% و دارونما را دريافت كردند. بيماران قبل و بعد مطالعه بر اساس امتياز اسكار ونكوور (VSS) ارزيابي شدند. 11 نفر از بيماران بدون ايجاد عارضه خاصي و در هفته اول مطالعه را ترك كردند. 14 بيمار مصرف كننده پماد 5% لوسارتان نسبت به قبل از استفاده به ميزان قابل توجهي اندازه (SIZE) ضايعه كاهش پيدا كرد، رنگ (Pigmentation) سطح اسكار به سمت بي رنگي و كم رنگي متمايل شد، وضعيت عروقي (Vascularity) بافت از حالت پر عروقي به سمت عروق كم رفت و قوام (Pliability) بافت ضايعه نسبت به قبل نرمتر شده بود. از لحاظ آماري بر اساس امتيازبندي VSS از 7.71 ±1.49 به 6.07± 1.54 كاهش معني دار يافت (P=0.003). همچنين دركليه بيماران مصرف كننده پماد خارش و درد در موضع اسكار از بين رفت. يافته هاي بدست آمده نشان مي دهد كه داروي لوسارتان بصورت پماد مي تواند در درمان ضايعات اسكاري مفيد واقع شده و جايگزين مناسبي براي بسياري از تركيبات تجاري گران قيمت درمان كننده اسكار باشد كه در حال حاضر از كارايي كاملي هم برخوردار نيستند. شكل 1: امتياز ونكوور قبل و بعد از درمان با لوسارتان %5 ستون ها ميانگين امتياز ها هستند و انحراف معيار (SD) هم نمايش داده شده است. بررسي اختلاف دو گروه با آزمون Wicoxon انجام گرفته و p=0.003 بدست آمده است. ز- بيان واضح و دقيق مزاياي اختراع: 1- تا حد زيادي بافت اسكار (هايپرتروفيك اسكار و كلوييد) بيماران بهبود يافت 2- خارش و درد در موضع اسكار از بين رفت 3- عوارض جانبي در حين و پس از درمان مشاهده نشد